Trong số các con em quý tộc, Nguyễn Gia Thiều được chúa Trịnh Doanh (cha của Trịnh Sâm) rất yêu mến vì tài hoa xuất chúng, đưa vào phủ chúa để học cùng các con của mình.

Năm 18 tuổi, ông giữ chức Hiệu úy quản Trung mã tả đội, sau đó thăng dần lên làm chỉ huy Thiêm sự tức Đô chỉ huy sứ, chuyên trách cai quản quân sự tại kinh thành.

Năm 1782, ông được thăng làm Tổng binh coi giữ xứ Hưng Hóa – một khu vực phức tạp và thường xuyên đương đầu với các cuộc tấn công của quân Thanh; đồng thời nhận sắc phong Ôn Như Hầu.

Năm 1786, khi Tây Sơn kéo quân ra Bắc diệt Trịnh, Nguyễn Gia Thiều đưa ra đình lánh đến Hưng Hóa. 1789, Tây Sơn đại thắng, cướp ngôi của nhà Lê, Quang Trung mong muốn thu phục Nguyễn Gia Thiều nhưng ông đã cáo bệnh từ chối.